【摘要】:目的:研究CXC195在体外诱导HepG2细胞凋亡并抑制细胞增殖探讨PI3K-AKT-mTOR通路和内质网应激共同诱导HepG2细胞凋亡为CXC195治疗肝癌提供帮助材料和方法:体外培养HepG2细胞株作为实验组,对照组使用L-02细胞株化学反应合成CXC195联合台盼蓝拒染法和MTT比色法检测CXC195分别作用HepG2细胞和L-02细胞后细胞的存活情况,流式细胞术分析细胞凋亡,检测浓度为10μM,25μM,50μM,100μM,150μM,200μM的CXC195作用于HepG2细胞和L-02细胞的平均生长存活率用Westernblotting检测150μMCXC195作用HepG2细胞后,PI3K-AKT-mTOR通路PI3KAKTmTOR及磷酸化蛋白和内质网应激相关蛋白表达变化
   
   【关键词】:CXC195;肝癌细胞;凋亡;增殖;PI3K-AKT-mTOR通路;内质网应激
   
   讨论
   CXC195是川芎嗪的类似物作为一个在临床上广泛使用的经典中药,川芎嗪(Tetramethylpyradine,TMP),因其活血行气祛风散瘀疏通止痛之功效早期被广泛用来预防和治疗心脑血管疾病近年许多研究发现,川芎嗪(TMP)很多肿瘤的生长侵袭和迁移等方面具有明显的疗效王布等在小鼠体内实验发现,联合TMP组与顺铂治疗小鼠Lewis肺癌,肿瘤重量和体积明显减小,肿瘤坏死率明显高于单用顺铂还发现发现肺癌组织中VEGF和微血管密度蛋白(MVD)的表达均明显降低,锌指蛋白4(KLF4)的表达水平显著增加认为TMP可以抑制小鼠肺癌细胞的生长和微血管生成,可以增加顺铂的抗癌作用,两者有协同作用[51]还有研究发现TMP可抑制H446细胞DNA合成及有丝分裂,使其生长停滞在S期,诱导H446细胞凋亡因而抑制肺癌A549和细胞的生长与增殖[26]不仅如此,TMP对胃癌乳腺癌膀胱癌等也有抗癌作用是一种多功能的抗癌药物但TMP剂量较大时其毒副作用也随之增大为此,我们找到其类似物CXC195,川芎嗪类似物CXC195在临床应用中副作用很低,偶尔有局部红肿,低热,头晕嗜睡等不适症状,停药2-3天即消失肝癌的死亡率仅次于肺癌,上升到恶性肿瘤死亡率的第二位,研究发现CXC195具有影响内皮细胞一氧化氮(eNOS)磷酸化,保护神经组织免受缺血再灌注损伤作用[29]大鼠体内实验发现,CXC195可以影响PI3K/AKT/GSK3β信号通路减少神经细胞凋亡细胞数目,保护脑组织免受缺血再灌注损伤[30]CXC195在神经细胞受刺激时(如缺血再灌注),通过抗氧化活动,减少细胞凋亡,具有神经保护作用然而,在癌症治疗中,CXC195的药理功能却是诱导癌细胞凋亡,抑制癌细胞增殖在这里,CXC195在人类肝癌细胞(HepG2)中的作用显示[23]明显细胞毒性效应CXC195在HepG2细胞里可以诱导内质网(ER)应激相关蛋白(CHOP,GRP94和GRP78)的表达和ER应激的多个分支的激活传感器(IRE1α-ASK-P38,PERK-eIF2-α-ATF4和ATF6)此外,CXC195还抑制PI3K的磷酸化其机理迄今为止尚未阐明
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